Profundamente marcado por la tragedia, El Mariachi se ha refugiado en una forma de vida aislada y solitaria. Este héroe solitario se ve obligado a abandonar su escondite cuando Sands, un agente corrupto de la CIA, acude a él para desmantelar un plan para asesinar al presidente de México, ideado por Barrillo, un malvado jefe del cártel.

Pero El Mariachi tiene sus propios motivos para vengarse con sangre. El Desperado vuelve con sus dos leales secuaces, Lorenzo y Fideo, y la leyenda del Mariachi adquiere nuevas proporciones de emoción y aventura.