John (Brad Pitt) y Jane Smith (Angelina Jolie) son una pareja suburbana normal cuyo matrimonio es tan normal y tan monótono como el paisaje que les rodea. Pero cada uno oculta algo: el Sr. y la Sra. Smith.Son, en realidad, unos asesinos muy bien pagados e increiblemente eficaces, que, además, trabajan para organizaciones que compiten entre sí.

El Sr. Y la Sra. Smith. descubren una nueva fuente de emociones en su matrimonio, al ser contratados para mandarse mutuamente al otro barrio... Y entonces sí que empieza la juerga de verdad. El resultado es el espectáculo de acción definitivo, cuando el Sr. Y la Sra. Smith ponen en práctica su tremenda habilidad y someten a su matrimonio a la prueba final.